2021年5月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准帕博利珠单抗（可瑞达）与曲妥珠单抗和含氟嘧啶类/铂类化疗联用，一线治疗HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。这是首个获批与曲妥珠单抗和化疗联用，一线治疗HER2阳性胃癌患者的免疫检查点抑制剂。
帕博利珠单抗本次获批是基于正在进行的KEYNOTE-811（NCT03615326）研究针对前264例患者进行的中期分析结果。KEYNOTE-811为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，入组HER2阳性（中心确认IHC 3+或IHC 2+/ISH＞2.0）晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，先前未曾接受过针对转移性疾病的全身治疗。按1∶1随机分配，给予帕博利珠单抗200mg或安慰剂q3w，联合曲妥珠单抗和氟尿嘧啶+顺铂或卡培他滨+奥沙利铂。
该分析的主要疗效指标是由独立的盲法审评委员会评估的总体缓解率（ORR）。结果显示，帕博利珠单抗组的ORR为74％[完全缓解（CR）率11%，部分缓解（PR）率63%]，安慰剂组为52％（CR率3.1%，PR率49%）（单侧P 值<0.0001，有统计学意义）。接受帕博利珠单抗治疗的患者中位缓解持续时间（DoR）为10.6个月，安慰剂组为9.5个月，DoR≥6个月的患者比例分别为65%和53%。
安全性方面，KEYNOTE-811中接受帕博利珠单抗治疗的患者出现的不良反应与已知的帕博利珠单抗安全性特征相符。
对于HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌成人患者，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联用的推荐剂量为200mg q3w或400mg q6w。
关于胃癌
根据2020 GLOBOCAN数据，胃癌在全球的发病率位居第6，死亡率位居第3。在中国，胃癌发病率和死亡率分别位居第2和第3，发病数和死亡数分别占全球的40%左右。我国胃癌诊断时分期晚，80%确诊时已经处于晚期，失去了手术切除的机会。迄今为止，化疗仍是晚期胃癌的主要治疗手段。然而化疗的治疗效果有限，中位生存期一般不超过1年。
HER2阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌，ToGA研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的地位，该研究中，曲妥珠单抗联合化疗的中位OS达到13.8个月，ORR达47%。探索性分析显示，IHC 2+/FISH+或IHC 3+的患者中，曲妥珠单抗联合化疗的OS达到16.0个月。
在早期的Ⅱ期研究中，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合已显示出协同作用。KEYNOTE-811是基于Ⅱ期研究的进一步验证，该研究仍在进行中。
[1] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for HER2-positive gastric cancer. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-her2-positive-gastric-cancer
[2] FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Combined With TRAStuzumab and Chemotherapy as First-line Treatment in Locally Advanced Unresectable or Metastatic HER2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. RETrieved May 5, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210505006075/en
[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al,TRAStuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction
